کشنده طبيعي NK24ميباشد که سلولهاي آلوده به ويروس را از بين ميبرد (Abul,2007). اصليترين سلولهاي اجرايي ايمني ذاتي نوتروفيلها25، ماست سلها26، ماکروفاژها27، دندريتيک سلها28، بازوفيلها29، ائوزينوفيلها30و سلولهاي کشنده طبيعي31 ميباشند(Medzhitov,2007). اساساً ايمني ذاتي واکنش يکساني در برابر عفونتهاي مکرر ايجاد ميکند و در واقع پاسخي که ميدهد غير اختصاصي ميباشد. به اين معني که سلولهاي ايمني ذاتي پاتوژنها را شناسايي و با روشهاي معمول به آنها پاسخ ميدهد. همچنين نکتهي ديگري که وجود دارد اين است که بر خلاف ايمني اکتسابي، ايمني ذاتي قادر نميباشد براي مدت زمان طولاني ميزبان را نسبت به عامل بيماريزاي خاصي ايمن کند(Bruce,2002). عملکرد ايمني ذاتي در رابطه با آن دسته از ميکروبهايي که در مقابل مکانيسمهاي دفاعي دوام آورده و به جريان خون وارد ميشوند، به اينصورت است که اين ميکروبها توسط پروتئينهاي در گردش ايمني ذاتي شناسايي ميشوند. مهمترين پروتئينهاي پلاسمايي ايمني ذاتي، اعضاء سيستم کمپلمان32 هستند(Abul,2007). سيستم کمپلمان قسمتي از ايمني ذاتي است که شامل بيش از 25 پروتئين سرمي ميباشد و در بسياري از فعاليتهاي ايمونولوژيک شرکت دارد. اين پروتئينها سه نقش اصلي در سيستم دفاعي بدن ايفا ميکنند:
1. ليز سلولهاي باکتريها و ويروسهاي پوششدار.
2. به عنوان اپسونين33 عمل کرده و باعث تسهيل بلع ذرات و سلولهاي بيگانه توسط فاگوسيتها مي شود.
3. پپتيدهايي توليد ميکنند که در تنظيم پاسخهاي ايمونولوژيک، التهاب و واکنشهاي آلرژيک نقش مهمي بر عهده دارند (Kuby,2007) .
پروتئينهاي کمپلمان ممکن است به طور مستقيم توسط سطوح ميکروبي فعال شوند(مسير فرعي) و يا توسط آنتيباديها (مسير کلاسيک)، فعال گردند که در هر دو صورت نتايج عملکردي يکساني مشاهده مي شود(Abul,2007).
به طور کلي اصليترين عملکردهايي که سيستم ايمني ذاتي را شامل مي شود به قرار زير است:
* بکارگيري سلولهاي ايمني و ارسال آنان به محل عفونت و توليد فاکتورهاي شيميايي که سايتوکاين ناميده ميشوند.
* فعال شدن آبشاري کمپلمان براي شناسايي باکتريها، سلولهاي فعال و همچنين ارتقاء پاکسازي سلولهاي مرده يا تشکيل کمپلکسهاي آنتيژن- آنتيبادي.
* شناسايي و از بين بردن عامل خارجي موجود در ارگانها، بافتها، خون و لنف توسط گلبولهاي سفيد خون.
* فعال کردن سيستم ايمني اکتسابي (Hoebe, Janssen,2004).
اهميت ايمني ذاتي در دفاع ميزبان در مطالعاتي به اثبات رسيده است که نشان ميدهند مهار يا حتي کاهش عملکرد هر يک از مکانيسمهاي ايمني ذاتي، سبب افزايش چشمگير استعداد ابتلا به عفونتها مي شود، حتي اگر ايمني اکتسابي سالم داراي عملکرد باشد (Janeway and Medzhitov,2002).

1-6-3- سيستم ايمني و بارداري
براي اولين بار در سال 1953Medawr اين نظريه را مطرح کرد که زنده ماندن جنين،به علت سرکوب ميانکنشهاي ايمونولوژيک مادر و جنين است او پديده جدايي آناتوميک و يا سرکوب عملکردي لنفوسيتهاي مادري را مطرح نمود. از آنجا که سلولهاي جنين در زمان بارداري براي جلوگيري از رد جنين آلوگراف34 پاسخهاي ايمني به صورت فيزيولوژيک تنظيم ميشوند .نقطه مرکزي اين تنظيم تغيراتي که در توليد سيتوکين ها ايجاد ميشود. در حقيقت عدم تنظيم شبکه سيتوکيني ميتواند با يک حاملگي طبيعي تداخل داشته باشد وعوارضي از جمله سقط خود به خودي،زايمان زود هنگام،پره اکلامپسي و نقص رشد داخل رحمي را به بار آورد. لنفوسيتهاي T با توليد سايتوکين ها نقش مهمي در تنظيم پاسخهاي ايمو نولوژيک اعمال ميکنند. سلولهاي Th1عمدتا سيتوکين هاي تقويت کننده پاسخهاي ايمني سلولي مانند 15IL-1,IL-2.IL-6.IL-12.IL-, وIFN-? وTNF-?را توليد ميکند و سلولهاي،Th2،Th1. IL-10.IL-5،IL-l را که به تنظيم کنندههاي پاسخ همورال معروفند توليد ميکند. در يک بارداري طبيعي تعادل فعاليت Th1/Th2به سمت Th2 شيفت پيدا ميکند .به همين دليل بارداري را يک پديده Th2مي نامند لنفوسيت هاي T مادري در سطح تماس مادر و جنين نقش مهمي در بقا و تکامل جنين دارند. به طور کلي ،سيتوکين هاي تيپ 1با حاملگي نيز مغاير بوده و در عوض سيتوکينهاي تيپ2 که سبب مهار پاسخهاي Th1 ميشوند،در ايجاد جنين شرکت ميکنند. سيتوکينهاي Th1مانند IFN-? ميتوانند به طور مستقيم وغيرمستقيم با فعال کردن سلولهاي کشنده طبيعي و ماکرو فاژها اثرات مضري بر ادامه حاملگي داشته باشند.از طرفي نقش اين سيتوکين ها در لانه گزيني ،تشکيل جفت به اثبات رسيده.سلولهاي،Th2 با توليد IL-10,IL-4 سبب مهار تکامل و عمل لنفوسيتهاي Th1 و ماکروفاژ ميشوند. موفقيت حاملگي به توليد اين سيتوکين ها بستگي دارد. در زنان مبتلا به سقط مکرر خودبه خودي، نقص در توليد IL-4,IL-10 توسط سلولهاي T دسيدوايي ديده شده است. در بارداري، سلول هاي کشنده طبيعي خون محيطي کاهش مي يابد. اين سلولها علاوه بر کاهش تعداد، ميزان کمتري نيز IFN? توليد مي کند. افزايش سلولهاي کشنده طبيعي خون محيطي در 37.1% زنان مبتلا به سقط مکرر خود به خودي نشان داده شده است.عدم تنظيم فعاليت سيتوتوکسيستي سلولهاي NK مي تواند سبب سقط مکرر شود. بر سطح سلولهاي NK گيرنده هاي مهاري و فعال کننده بيان مي شوند که تعادل سيگنال هاي آنها تعيين کننده اثر سلولهاي NK بر سلول هاي هدف است. در مقايسه با زنان طبيعي زنان مبتلا به RSA به صورت معنا داري بيان بالاتري از CD69 (گيرنده فعال کننده NK) بيان پايين تري از CD94 )گيرنده مهاري) را نشان ميدهد.در مدلها ي موشي، سيتوکين هاي التهابي مانند.IL-6.IL-1, TNF-??-IFN با فعال کردن عوامل انعقادي سلولهاي اندوتليال عروقي و ايجاد ترومبوز و ايسکمي سبب از بين رفتن و سقط جنين مي شود.سيتوکين هاي التهابي با افزايش بيان فاکتور بافتي، فرايند انعقاد را در عروق خوني کوچک و متوسط آغاز ميکنندTNF?وواسطه هاي التهابي ديگر مي توانند با مهار بيان ژن ترمبومدلين و گيرنده پروتئين Cاندوتليال و ريزش اين گيرنده ها از اندو تليوم سبب کاهش اين پروتئين ها شوند. در خون محيطي زنان مبتلا به RSA نسبت سلولهاي توليد کننده سيتوکينهايTh1/Th2وIL4،IFN-?،TNF-?،IL10نسبت به زنان طبيعي به صورت معني داري افزايش نشان ميدهد. اين احتمال وجود دارد که سقط هاي مکرر خود به خودي بدون علت مشخص، به علت تغيير در بيان سيتوکين هاي تنظيمي در اندومتريوم باشد. با روشPCR مشخص شده است که در بافت اندو متريال زنان مبتلا به سقط مکرر بعضي از سيتوکين هاي تيپ 1 بيشتر از سيتوکين هاي تيپ 2 و IL-6 بيان مي شود. در يک مطالعه نشان داده شده است. زماني که سلول هاي تک هسته اي خون محيطي زنان با حاملگي طبيعي با آنتي ژن هاي تروفوبلاست تحريک شود، سيتوکين هاي IL10,IL-4 توليد مي شود نه TNF-?وINF-?

1-7- ويتامين D3
1,25دي هيدروکسي ويتامينD3((OH)2D31.25) فرم فعال بيولوژيک ويتامين D3 يک هورمون استرويدي است که براي اولين بار به عنوان هورمون اساسي هموستاز استخوان و مواد معدني شناخته شده است.از حدود 20 سال پيش مشخص شد که فرم فعال هورمون ويتامين D علاوه بر تنظيم متابوليسم کلسيم و فسفر و مينراليزاسيون استخواني تاثيراتي نيز بر روي ژنها و سلولها از جمله سلولهاي ايمني و مکانيسم هاي بيولوژيک دارد(Evans, Bulmer,2004).از جمله اين آثار غير کلاسيک (OH)2D31.25 آنالوگهاي صناعي آن خواص ضد تکثيري و پيش تمايزي است که در درمان سرطانها از آن استفاده کرد(Hewison, Freeman,2003).

1-7-1- سنتز ويتامين D3
کلسيترول يک مولکول محلول در چربي است (Hewison, Freeman,2003) که در خون توسط پروتئينهاي حامل عمدتا پروتئين متصل شونده به ويتامينD (DBP) و به ميزان کمتر آلبومين و ليپوپروتئين حمل مي شود. ويتامين D3 از طريق مواد غذايي مانند محصولات لبني ،روغن ماهي .و روغن کبد ماهي به بدن مي رسد ولي مهمترين منبع آن از طريق فتوسنتز در پوست است. زماني که پوست در معرض اشعهي ماوراي بنفش قرار ميگيرد، مرحله بيوسنتز ويتامين D3 در اپيدرم کاتاليز dehydrocholestrolr-7 به پره ويتامين D3 تبديل ميشود که آن نيز با ايزومريزاسيون خود به خودي وابسته به دما، به ويتامين D3 تغيير مييابد. مولکول سازنده اوليه طي يک سري مراحل متابوليک که توسط آنزيمهاي شديدا تنظيم شده سيتوکروم 450P کاتاليز ميشود فعال ميشود. ويتامين D3 ابتدا به وسيله -hydroxylaseD3-25 کبد به 25 -هيدروکسي ويتامين D3 (25OHD3) تبديل مي شود(Zehnder, Evans,2002).
.
شکل 2-1 : مراحل فعال شدن مولکول ويتامين D3 را نشان مي دهد.

1-7-2- کليات مکانيسم اثر ويتا مين D3
بيشتر اثرات بيولوژيک3 1.25دي هيدروکسي ويتامين د از طريق گيرنده ويتامين D3(VDR)يکي از اعضاي ابر خانواده گيرنده هاي هسته اي هورمونها ، اعمال مي شود (Evans, Nguyen,2006) اتصال کلسيتريوال به VDR داخل سلولي سبب فعال شدنVDRو انتقال آن از سيتوزول به هسته مي شود. اتصال به ليگاند تغيير شکل فضايي در VDR ايجاد کرده.و سبب هترو دايمريزه شدن آن با گيرنده رتنوييک و اتصال اين کمپلکس به تواليهاي اختصاصي در ناحيه پروموتورژنهاي پاسخ دهنده به ويتامين D3 به نام VDREs)) ميشود. تغيير شکل فضايي مولکول VDR در ناحيه انتهايي cooH، در دومن AF2 مولکول توانايي ميانکنش به فاکتورهاي نسخه برداري پايه اي و مولکول هاي کو رگولاتر را ايجاد ميکند .افزايش و يا سرکوب ميزان نسخه برداري ژن وابسته به اتصال اين پروتئين ها است (Adams and Hewison,2008).
SRC_1 يکي از اين کو اکتيويتور هاي معروف است. اينکو اکتيو ها نيز به پروتئين و کلسيم متصل مي شوند. اين متصل شونده ها سبب باز شدن و تغيير شکل کروماتين از طريق تغيير در هيستون ها ميشوند. و باعث در دسترس قرار گرفتن DNA ميشود. اين پروتيينها اعضاي کليدي کمپلکس آغاز کننده نسخه برداري را در محل پروموتور ژنهاي تنظيم شونده جمع ميکنند. پس VDR مانند يک فاکتور نسخه برداري فعال شده با ليگاند عمل کرده و به VDERs در ناحيه پروموتور ژنهاي پاسخ دهنده به ويتامين D3 متصل شده و بر ميزان نسخه برداري RNA پلي مراز II تاثير مي گذارد کاملآ مشخص نيست ولي شايد فسفريلاسيون VDR که پس از اتصال آن به ليگاند اتفاق ميافتد، در القا فعاليت نسخه برداري موثر باشد. يکي از ژنهاي کلاسيکي که از اين طريق تنظيم ميشود، آنزيم غير فعال کننده ويتامينD، ويتامين D24 -هيدروکسيلاز است که1.25(OH)2D و .25(OH)2D3را به متابوليتهاي غير فعال آنها، OH)3D3)1.24.25 و (OH)224.25 تبديل ميکند. حضور 24 هيدروکسيلاز و VDR در بافتهاي مختلف بدن نشان ميدهد که ويتامين D با مکانيسمهاي کنترل فيدبک کنترل ميشوند و اين خود نشان دهنده حساسيت انواع مختلف سلولها به 1,25OH2Dاست (Zehnder, Evans,2002) .

1-7-3- اثرات calcitriol بر سيستم ايمني
تنظيم هماهنگ ايمني ذاتي و اکتسابي، لازمه پاسخ دهي مناسب به پاتوژن ها، بدون تخريب بافت هاي خودي است. سلولهاي دندريتيک آنتي ژنهاي پروتئيني ميکروارگانيسم هاي مهاجم و سلولهاي آپوپتوتيک ونکروزه را پس از پردازش به همرا ه مولکولهاي MHC به سلولهاي T عرضه ميکند. پاسخ سلول T وجود يا عدم وجود سيگنالهاي برخاسته از سيستم ايمني ذاتي بستگي دارد.بنابراين سلولهاي T پاسخ به آنتي ژن هاي خودي حاصل از سلولهاي ،آپوپتوتيک، در غياب سيگنال هاي ايمني ذاتي، ترجيحا به سلولهايT تنظيمي تبديل مي شوند (van Halteren, van Etten,2002) .در مقابل آنتيژنهاي ناشي از ميکروارگانيسمها و سلولهاي آلوده به علت همراه بودن با سيگنالهاي خطر سبب ايجاد سلولهاي B.T فعال ميشوند (Jacobs and Menon,2004).

1-7-4- 1.25(OH)2D3 و سيستم ايمني
1-7-4-1- گيرنده ها و متابوليسم 1.25(OH)2D3
با کشف بروز VDR در

دسته بندی : No category

دیدگاهتان را بنویسید