VEGF- Aبه هپار?ن و پروتئوگل?کانهاي هپاران سولفات متصل م?شوند. ا?زوفرم ?پروتئ?ن محلول است درحال?که وار?انت 561 اگر چه ترشح م?شود ول? نسبت ?ز?ادي از آن متصل به سطح سلول? ECM1 باق? م?ماند. همچن?ن وار?انتهاي 981و602 تقر?با متصل به سطحECM1 باقي ميمانند.

1-8-1-2- فاکتور رشد اندوتل?ال عروق?- ?VEGF-B) )
VEGF- انـدوتل?ال م?تـوژن اسـت ب?ـان? Bاز نظر سکانس اس?د آم?نه 44% مشابه? VEGF-A بوده و از همودا?مرها?? که به کمک پـل هاي دي سولف?د به هم متصلند تشک?ل شده است.? VEGF-B ن?ز همانند نوع A وار?انت هاي مختلف? ?دارد که ا?زوفرم هاي 561 و 981 انواع غالب آن هستند? و به م?ـزان ز?ـاد در ?قلب جن?ن در حال رشد و در بزرگسا?ن در عضله اسکلت? و قلب? ب?ان م? شوند. VEGF-Bبه هپار?ن متصل م?شود. در حال?که وار?انت 981 آزادانه از سـلولها ترشـح م?شود و بـراي سـلولهاي VEGF-B در ?تعدادي از بافتها با VEGF-A همپوشان? دارد با ا?ن تفاوت که بر خ?ف نوع A بوس?له ه?پوکس? القا نم? شود(Enholm, Paavonen,1997).

1-8-1-3- فاکتور رشد اندوتل?ال عروق? ?VEGF-C))
??VEGF-Cحدود 30% باVEGF-A مشابهت دارد و نفوذ پـذ?ري عـروق و م?تـوژنز انـدوتل?ال را در ?مح?ط آزما?شگاه القا م? کند از طرف? غلظت هاي با?ي آن پاسخ رگ زا???را در جوجه موجب م? شودVEGF-C بر خ?ف VEGF-A, B به صورت پروتئ?ن بالغ ترشح مـ??شود. بنابرا?ن فرآ?ندهاي پروتئول?ت?ک قبل? با?د انجام شده باشد و تنها VEGF-C که کام? بالغ اسـت?گ?رنده هاي VEGF را فعال م?کند همچن?ن VEGF-C بوس?له س?توک?ن هاي?پ?ش التهاب? و نه ه?پوکس? القا م? شود(Joukov, Kumar,1998).

1-8-1-4- فاکتور رشد اندوتل?ال عروق? ?VEGF-D))
VEGF-D اول?ن بار به عنـوان فـاکتور رشـد القـا شـده بوسـ?له.c-fos توصـ?ف شـد اما به دل?ل و?ژگ? هاي عملکردي آن به ? VEGF-Dتغ??ر نـام داد. و?ژگ?هـاي اتصـال بـه ?رسپتور آن و فرا?ندهاي پروتئول?ت?ک آن مشـابه ?VEGF-C اسـت lو ب?ـان?بوس?له فاکتور رونو?س? ? c-fosالقا م? شود (Achen, Jeltsch,1998).

1-8-2- گيرنده هاي ?VEGF
?دو گروه اصل? از گ?رنده هاي ک?نازي شناسا?? شده استVEGFR1.? و VEGFR2 که هر دو با تمايل بالا با VEGF در ارتباطند. VEGFبا تما?ل با? متصل م? شوند. دو گروه گ?رنده داراي 7 دمـ?ن مشـابه ?ا?مونوگلوبول?ن در ناح?ه خارج سلول?، ?ک ناح?ه ترانس ممبر?نو ?ک سکانس ت?ـروز?ن حفاظـت ?شده هستند که بوس?له دم?ن ک?ناز قطع شده اسـت ,1? VEGFRبه صورت غالب در سلولهاي انـدوتل?ال ب?ـان مـ? شـوند(Shibuya,2001).. ?همچن?ن در سلولهاي غ?راندوتل?ال شامل مونوس?ت هـاي خـون مح?طـ? ،رده ?هاي سلول? م?نوماي بدخ?م، سـلولهاي تومـوري سـرطان تخمـدان، تروفوب?سـت و ماکروفاژهـاي مـا?ع ?صفاق? ?افت شده اند ?1? VEGFRبراي رشد جن?ن? ضروري است اگر چه در بزرگسا?ن به مقدار ضـع?ف? بوسـ?له خـانوادهVEGF فسفر?له م? شود ول? نقش و اهم?ت ب?ولوژ?ک? آن دخالت در تشک?ل ساختمان لوله اي رگ است . از سوي د?گر اگرگيرندهVEGFR بلوك شود، رشد تومور و رگ زا?? آن را باز م? دارد و بنابرا?ن ?ا?ن رسپتور واسطه تاث?رVEGFدر فرا?ند رگ زا?? تومور است.(Shen, Clauss,1993)

1-8-3- عملکرد ?VEGFو نقش آن در بارداري
پروتئ?ن س?گنال?نگ مهم? است که داراي عملکردهاي متنوع بوده و به طـور موثردر تشک?ل س?ستم گردش خون جن?ن? نقش داشته و همچن?ن رشد رگهاي بدن را از عروقـ? کـه ?از پ?ش موجود بودند تحر?ک م? کند. همانگونه که از نام VEGF برمـ? آ?ـد فعال?ـت آن اساسـا بـه ?سلولهاي اندوتل?وم عروق? محدود م? شود و مهاجرت مونوس?تها و ماکروفاژها را تحر?ک م? کند. همچنـ?ن قابل?ـت ?نفوذ عروق کوچک را تشد?د م? کند و به طور غالب به عنوان القا کننده تکث?ر سلولهاي انـدوتل?ال و ?رگ زا?? عمل م? کند. همچنـ?ن عامـل افـزا?ش ب?ـان کـ?ژن ف?بـري اسـت کـه حاصـل آن هضـم ?متالوپروتئ?ناز ماتر?کس? سلولهاي عروق? ناف والقا نفوذ پذ?ري عروق? است. تصور م? شود که نفوذ ?پذ?ري عروق مرحله بحران? در رگ زا?? است.ز?را باعث تشـک?ل ژل ف?بر?نـ? خـارج عروقـ? مـ? ?شود.? VEGF-A ب?ان 1-? 1VCAMو1-?2 ICAMرا در سلولهاي اندوتل?ال افـزا?ش مـ? دهـد و همچنـ?ن ?ممکن است رشد تومور را بوس?له اجتناب از القاء پاسخ ا?من? تسه?ل کند.يکي از وقايع اوليه در آمبريوژنز و رشد جنيني پيدايش سيستم عروق خوني است. که به آن واسکولوژنز مي گويند (Wilcox, Weinberg,1988).واسکولوژنز با تمايز سلولهاي مزودرمي به همانژيوبلاستها آغاز ميگردد.همانژيوبلاستها به آنژيوبلاست تبديل شده .وبا تجمع آنژيوبلاست جزاير خوني به وجود مي آيد.که اين جزاير خوني به يکديگر متصل شده شبکه عروق اوليه را به وجود مي آورد.که اين پديده به طور عمده در دوران جنيني رخ خواهد داد. آنژيوژنز يا رگزايي جهت توصيف تشکيل عروق در جفت به کار مي رود.اين پديده براي تمايز .تکثير و اندام زايي در دوره جنيني ضروري است.جفت منبع غني از فاکتورهاي رگ سازي است که به عنوان مثال VEGF را مي توان نام برد.شواهد قانع کنند هاي براي نقش محوري VEGF در رگزايي جنين و جفت.وانطباق عروق در زمان بارداري طبيعي وجود دارد.فاکتور رشد اندوتليال عروقي به نگهداري يک عروق عملکردي بالغ ومهار آپوپتوز سلولهاي اندوتليالي کمک مي کند.مهارVEGF باعث برهم زدن تعادل بين آپوپتوزيس و گسترش تعادل بين سلولهاي ا ندوتليالي واپيتليالي خواهد شد و اين مهار باعث آسيب بافت و جنين مي شود(Boocock, Charnock-Jones,1995).

فصل دوم

مروري بر مطالعات گذشته
2-
مروري بر مطالعات گذشته
2-1- مقدمه
ازدست دادن باروري يکي از شايع ترين مشکلات پزشکي در دوران باروري زنان است. تخمين زده شده يک چهارم زنان در دوره باروري دست کم يک سقط خود به خودي دارند. و نيمي از بارداري ها تا پيش از رسيد ن به زمان تولداز بين مي رود بنابر تعريف، سقط مکرر به دست کم سه سقط اطلاق مي شود. اما برخي از محققان دو سقط را نيز سقط مکرر مي دانند.سقط مکرر هم براي بيمار و هم براي پزشک تنش زاست . در60 درصد از مطالعات انجام شده، يک عامل ژنتيکي،درون ريز ، آناتوميک، يا خود ايمني در سقط مکرر مرتبط است.تا به امروز.اختلالات ژني متعددي در ايجاد سقط مکرر شناسايي شده است.بررسي ها عوامل متعددي را براي سقط مکرر ذکر کرده اند که يکي از اين عوامل ذکر شده ، موتاسيون در ژنهاي متفاوت مي باشد.در اين پروزه به مطالعه ي پلي مورفيسم هاي دو ژن VEGF,VDR مي پردازيم و مطالعاتي را که در رابطه با اين دو ژن صورت گرفته را مورد بررسي قرار مي دهيم(Daher, Mattar,2012) .اخ?راً ارتباط ب?ن پل? مورف?سم هاي ژن VEGF? و ب?ماري هاييکه فرا?ند رگ ?زا?? در گسترش آنها ح?ات? است گزارش شده است. در سال 2010 گان و همکارانش پلي مورفيسم هاي T/C460و936C/T رادر ارتباط با بيماران مبتلا به سرطان سلولهاي ريوي مورد بررسي قرار دادند .در اين مطالعه مشخص شد که آنژيوژنز فرايند اساسي ولازم براي رشد و توسعه ي تومورهاي بدخيم است. فاکتور رشد اندوتليال عروقي يکي از مهمترين و قويترين واسطه ها ي رگزايي است که باعث تحريک عروق، بقا، رشد و گسترش سلولهاي اندوتليال مي باشد. در اين مطالعه مشخص شد که پلي مورفيسم T/C460 داراي ارتباط معني داري با پيشرفت و بقاي سرطان سلولهاي کوچک ريوي است(Guan, Yin,2010).
.حضور اين فاکتور رشد اندوتليالي در فراينهاي رگزايي در مراحل رشد وبلوغ لازم وضروري است.اين فاکتور در بسياري از سلولهاي بدن از جمله فوليکول هاي تخمدان، آلوئول ريه ،گلومرول کليه،جسم زرد و سلولهاي برونش و ….. وجود دارد. در سال 2005 سانجيون و همکارانش سه پلي مورفيسم T/C 460 ، C/T 936 ، C/G 605 را در بين 432 بيمار مبتلا به سرطان ريه و 432 فرد سالم کره اي مورد مطالعه قرار دادندکه در اين بررسي مشخص شد که اين سه پلي مورفيسم در اين جمعيت هيچ ارتباط معني داري با بيماري سرطان ريه ندارند(Lee, Lee,2005, Hefler, Mustea,2007).ولي ممکن است ژنوتيپ هاي اين پلي مورفيسمها 936CT+TT ,405CC+GG با کاهش خطر در بيماري سرطان ريه ارتباط داشته باشند.
در سال 2010فرانک ارتباط بين پلي مورفيسم هاي G/A1154C/T936 در VEGFرا با سرطان کليه مورد مطاله قرار داد در اين بررسي 51 بيمار کليوي و 200 فرد سالم به عنوان شاهد مورد تحقيق قرار گرفتند که ارتباط معني داري بين اين پلي مورفيسم ها و بيماري وجود نداشت(Bruyère, Hovens,2010).در سال 2007 لوکوس و همکارانش سه پلي مورفيسم C/A 2578، ، G/T 634G/T، G/A 1154 را در بين 563 زن اتريشي و آلماني مبتلا به سرطان تخمدان مورد مطالعه قرار دادند. با کمک تعيين توالي مشخص شد که هيچ ارتباط معني داري بين اين پلي مورفيسم ها و درجه تومور، سن بيمار و مرحله درمان آن وجود نداشت(Hefler, Mustea,2007).
مکلارن و همکارانش ثابت کردند ماکروفاژهاي فعال شده منبع اصلي VEGFدر بيماري اندومتريوز است. و اين فاکتور توسط استراديوال و پروژسترون تنظيم مي شود(McLaren, Prentice,1996).
منکه و همکارانش ثابت کردند خانمهايي که اندومتريوز دارند سطح VEGF در مايع صفاقي خود بالاتر است. علاوه بر آن گان و همکارانش در جمعيتي که در 2003 بررسي کردند ميان گروه شاهد و کنترل ارتياط معني داري وجود نداشته است(Mahnke, Yusoff Dawood,2000).
توسعه يک شبکه عروق نياز به همکاري بين انواع مختلف سلولها و فاکتورهاي رشد در فرايندهاي لانه گزيني، رشد جنين و جفت خواهد داشت.جفت منبع غني از فاکتورهاي رگ سازي است که به عنوان مثال VEGF را مي توان نام برد.در مطالعات انجام شده فاکتور رشد اندوتليال عروقي نقش مهمي در رگزايي جفت و جنين دارد(Papazoglou, Galazios,2005) .و اين فاکتور رشد کانديد براي آنژيوژنز است.با توجه به مطالعات انجام گرفته و نقش و بيان VEGF در جفت ممکن است افزايش و کاهش اين فاکتور در سقط مکرر مهم باشد. فاکتور رشد اندوتليال عروقي يکي ديگر از ژن هايي است که پلي مورفيسم هاي آن دررابطه با سندرم سقط مکرر مورد بررسي قرار گرفته است (Neufeld, Cohen,1999).
در رابطه با اين سندرم مطالعاتي در سالهاي مختلف صورت گرفته که داراي نتايج متفاوتي است.در سال 2011 توسط پاپازوکي ارتباط پلي مورفيسم هاي T/C 936 A/G ،1154 ،َA/Cَ2578َ درجمعيتها ي زنان آمريکايي مبتلا به سقط مکرر مورد بررسي قرار گرفته .و فقط پلي مورفيسم 1154A/G داراي ارتباط معني داري با اين سندرم بود(Papazoglou, Galazios,2005).
در سال 2011 يانگ جو پلي مورفيسم هاي T/C 936 A/G ،1154 ،َA/Cَ2578َ در جمعيتهاي کره ميان 118 خانوم که سه سقط مکرر بودند و 380 زن که داراي دو فرزند سالم بودند مورد ارزيابي قرار داد . که تمام اين پلي مورفيسم ها با جمعيت مورد نظر ارتباط معني داري داشتند(Jeon, Kim,2011).VEGFمسئول افزايش نفوذپذيري عروق و تکثير سلولهاي اندوتليالي براي يک لانه گزيني موفق در جنين ميباشد . هر گونه اختلال و کاهش در بيان ژن و فراورده هاي آن ممکن است منجر به شکست لانه گزيني شود.
در سال 2007 پلي مورفيسم A/G 1154 در جمعيتهاي زنان کره اي مبتلا به سقط مکررمورد بررسي قرار گرفتند و اين ارتباط در ميان 53 زن بيمارو 152زن سالم صورت گرفت که داراي ارتباط معنا داري بود
در مطالعه ي ديگر لي در کره ميا ن113 زن سالم و 115 زن بيمار در رابطه با پلي مورفيسم 1154 اين بررسي را انجام داد ولي ارتباط معني داري بين اين دوگروه يافت نشد.در اين مطالعات جمعيتهاي گوناگوني مورد بررسي قرار گرفتندکه نتايج متفاوتي را در بر داشتند. در اين مطالعه با توجه به بافت ژنتيکي جمعيت ايران و اختصاصي بودن پلي مورفيسم هاي هر نژاد ،

دسته بندی : No category

دیدگاهتان را بنویسید