سلولهاي عرضه کننده آنتي ژن به صورت ذاتي و بيان آن در لنفوسيتها پس از فعال شدن، فرضيه نقش1.25(OH)2D قوت گرفت. ماکروفاژهاي فعال نيز به واسطه بيان آنزيم قادر به توليد1.25(OH)2D3 ميباشد و با اين کار به مکانيسمهاي تنظيمي کمک ميکنند. تنظيم عمل آنزيم -?-hydroxylase1 در کليه و ماکروفاژها متفاوت است. در کليه اين آنزيم با ميانجي هموستاز استخوان و کلسيم تنظيم ميشود. درحاليکه در ماکروفاژ تحت کنترل سيگنالهاي ايمني مانند اينترفرون گاما است. ضمنا در ماکروفاژها محصول نهايي آنزيم1.25(OH)2D3 يعني فيذبک منفي بر آنزيم ندارد و شايد همين موضوع سبب هيپرکلسمي در زمان فعاليت بيش از اندازه ماکروفاژها باشد (Adams and Hewison,2008, van Halteren, van Etten,2002).

1-7-4-2- اثرات ويتامين D بر سلولهاي ايمني
گيرندههاي ويتامين Dبر روي منوسيتهاي پيشساز ماکروفاژهاي بافتي و25(OH)2D3 سلولهاي فاگوسيتيک با توانايي ترشح محصولات پيش التهابي، وجود دارد. تعدادي از مطالعات نشان ميدهند که 1.25(OH)2D3 سبب القا تمايز منوسيتها و ردههاي سلولي مشتق از منوسيت به ماکروفاژ ميشود. در مطالعات مختلف جهت بررسي اثرات و 1.25(OH)2D3 در جهت گيري Th1يا Th2 نتايجي بدست آمد عليرغم تفاوت دربعضي گزارشات، ميتوان بطور کلي نتيجه گرفت که در پاسخهاي اوليه درin vitro وin vivo توليد Th1 مهار ميشود، همچنين زماني که فعال شدن سلولهاي Tدر شرايطي انجام ميگيرد که جهتگيري سلول قوي نباشد. وجود 1.25(OH)2D3در غلظتهاي بالاتر از فيزيولوژيک، سلول را به سمت فنوتيپ Th2 سوق مي دهد (Jacobs and Menon,2004). به عبارتي در مواردي نشان داده شده که 1.25(OH)2D3 با اثر مستقيم بر سلولهاي nativet سبب تکامل Th2ميشود. سيتوکينهاي سلولهاي Th2 نيز تحت تاثير مستقيم و 1.25(OH)2D3 قرار ميگيرند (Griffin, Xing,2003) .همچنين در حضور 1.25(OH)2D3 مهار توليد?INF- در مقايسه با ترشح IL_4 توسط سلولهايT که قبلا فعال شده اند، بيشتر است. در مطالعه ديگر گفته شده است که در جهت گيري پاسخهاي سلول Tبه سمت ،Th2، به خصوص در تحريکات مکرر ،. 1.25(OH)2D3مستقيما سبب افزايش توليد IL_4 نميشود و در حقيقت اثرات مهاري متوسطي بر پروموتورIL4 در سلولهاي native tدارد.

1-7-4-3- نقش فيزيولوژيک ويتامين D درعملکرد ايمني
با توجه به اثرات 1.25(OH)2D3 بر روي ماکروفاژها، DC و سلولهاي T ميتوان گفت که اين استروئيد در عملکرد طبيعي سيستم ايمني نقش مهمي دارد. در يک تحريک منطقهاي،1.25(OH)2D3 با افزايش بازگردش و تمايز ماکروفاژها و افزايش توليد اختصاصي ماکروفاژها و فاکتورهاي رشدي توسط مونوسيت ها و سلولهاي مغز استخواني که تحت تاثير 1.25(OH)2D3 قرار گرفته اند ايمني ذاتي را افزايش دهند(Jacobs and Menon,2004) به همين علت در بيماران يا حيواناتي که کمبود ويتامين D دارند به علت اختلال درعملکرد ماکروفاژ مانند کموتاکسي فاگوسيتوز و توليد سيتوکين هاي پيش التهابي، ريسک عفونت ديده مي شود. 1.25(OH)2D3 با مهار توانايي سلولهاي دندريتيک در القا پاسخهاي ايمني سلولي تيپ Th1، القا سلولهاي Th2 از خود ايمني جلوگيري مي کنند. بنابراين بيماري هاي خود ايمني نيز با سطح ويتامين Dارتباط دارند. بين عرض جغرافيايي، ميزان دريافتي نور خورشيد، فصل تولد و بروز ديابت ارتباطي ديده شده است. شانس ابتلا به ديابت در بچههايي که مبتلا به کمبود ويتامينD هستند سه برابر بيشتر است. سنتز 1,25(OH)2D3در سطح تماس مادر و جنين ميتواند در پاسخ ايمني به جنين موثر باشد.( (1,25(OH)2D3باعث افزايش بيان HOXA10 ميشود . اين ژن براي لانه گزيني وتمايز ميلوئيدي در اوايل حاملگي ضروري ميباشد. بنابر اين (1,25(OH)2D3 به لانه گزيني جنيني در يک حاملگي طبيعي کمک ميکند. علاوه بر دسيدوا، جفت، در تمام مراحل بارداري بيان VDR انجام ميشود. منطق اين مسئله نامشخص است. اما به نظر ميرسد که نقش آن در فرآيندهاي فيزيولوژيکي مانند جذب کلسيم و انتقال آن به جنين مشخص ميباشد. در مطالعات اخير سنتز (1,25(OH)2D3 و بيان VDR و بررسي آن در تروفوبلاست وجفت مشخص شده است. تحقيقات نشان ميدهد که VDR در سطح ژن و پروتئين بيان شده است. در طول بارداري موش نقش VDR در تخمدان کاملا مشخص نيست اما ممکن است در تنظيم بعضي از فعاليتهاي فيزيولوژيکي تخمدان نقش مهمي داشته باشد. ويتامين D3 در مايع فوليکولي تخمدان انسان وجود دارد و ممکن است نقش مهمي در تنظيم فعاليت سلولهاي گرانولوزوا از طريق تعامل باVDR داشته باشد. ويتامين D3 در فيبروبلاست پوست انسان تسريع تبديل اندروسترين به استروژن از طريق فعاليت آروماتازي را بر عهده دارد. اين احتمال وجود دارد که ويتامين D نيز نقش مشابه در تخمدان داشته باشد. و از طريق توليد استروژن نقش مهمي در تخمک گذاري و فوليکوژنز داشته باشد. در طي مطالعات انجام شده بيان VDR در سلولهاي اپيتليال لوله هاي فالوپ در سيکل استروس موش نشان دهنده نقش ويتامين D3 در بيولوژي توليد مثل ميباشد. رسپتور ويتامين D در بافتها و سلولهاي متعددي از جمله اندومتر، دسيدوا، جفت، شناسايي شده است. در سلولهاي استرومايي و اپيتليال اندومتر و همچنين ماکروفاژها و سلولهاي دندريتيک، VDRرا بيان مي کند(Vienonen, Miettinen,2004). مطالعات نشان ميدهد که ويتامين D ميتواند با تغيير توليد استروزن بر عملکرد تخمدان موثر باشد. در موشهايNULL رسپتور ويتامين D بيان آنزيم آروماتاز استروژنيک در تخمدان و بيضه کاهش مي يابد ودر هموستاز کلسيم است. مطالعات نشان مي دهد که ويتامين D در تکامل جنين نقش دارد و با افزايش سن حاملگي ويتامين D بيش از دوبرابر افزايش مي يابد و به دنبال آن جذب کلسيم از روده مادر افزايش مي يابد.

1-7-5- ويتامين D3 وبارداري
ويتامين D براي سلامت مادر و جلوگيري از ايجاد عوارض نا خواسته ضروري است. کمبود ويتامين D در طي حاملگي در جمعيتهاي مختلف شايع است و در 20-85 درصد زنان وجود دارد. که اين درصد به کشور محل سکونت و فاکتورهاي ديگر بستگي دارد(Bodnar, Catov,2007). فقر ويتامين در طي حاملگي ميتواند با پره اکلامپسي، مقاومت به انسولين و ديابت شيرين دوران حاملگي همراه باشد (Lapillonne,2010)بطوري که ديده شده است که کمبود ويتامين D در اوايل حاملگي خطر ابتلا به ديابت حاملگي خطر ابتلا به ديابت حاملگي را در ماههاي آخر بارداري افزايش مي دهد. پره اکلامپسي بيماري بسيار جدي است که 5 درصد زنان حامله را درگيرمي کند و تنها با خاتمه بارداري بهبود يافته است. احتمال مبتلا شدن به اين بيماري در ماههاي زمستان بسيار بيشتر از ماههاي ديگر از سال ميباشد. پره اکلامپسي با مقادير سرمي پايين ((1,25(OH)2D3 همراه ميباشد. در طي حاملگي تغييرات مهم در غلظت ويتامين D خون مادر و کلسيم اتفاق ميافتد. (Piccinni,2003) سطح سرمي ويتامين D مادر در زمان بارداري بالا رفته و پس از زايمان به حالت طبيعي باز ميگردد. مولکول ((1,25(OH)2D3 در سنتز کليوي مادري افزايش مي يابد ولي شواهدي نيز وجود داردکه فعاليت 1-? Hydroxylase را توليد ودرجفت ودسيدوا نشان ميدهد. انتقال کلسيم از جفت به مادر است. از آنجايي که غلظت سرمي(1,25(OH)2D3 )مادر بيشتراز جريان خون جنيني است به نظر مي رسد که اين افزايش غلظت انتقال ويتامين D به مادر است.

1-8- رگ زا??
?رگ زا?? فرا?ندي است که به موجب آ ن رگهاي خون? جد?د از رگهاي خون? از پـ?ش موجـود به وجود مي آيند لازم است که ا?ن فرآ?ند از فرا?ندهاي مرتبط د?گر مانند عروق ?زا??4، شر?ان زا?? و لنف زا?? تم?ز داده ميشود عروقزا?? به تشک?ل از نو عروق خون? جد?د از سلولهاي اجـدادي اطـ?ق مـ?شـود که ?مراحل اول?ه رشد جن?ن? اتفاق م?افتد.? از طرف? شر?ان زا?? به تشک?ل شر?انها و سرخرگهاي جد?ـد گفتـه مـ?شـود.? در نها?ت لنف زا?? 2 به تشک?ل رگهاي لنفاويجد?د نسبت داده م?شود.? (Akiri, Nahari,1998) رگ زايي را از دو جنبه م?توان مورد بررس? قرار داد. رگ زا?? طب?ع? ?ا ف?ز?ولوژ?ک و رگ زا?? ب?ماري زا ?اپاتولوژ?ک. نوع طب?ع? از رشد جن?ن آغاز شده و بعد از تولـد تـا تشـک?ل رگهـاي خـون طب?ع? در بافتهاي بزرگسا?ن ادامه مي يابد. رگهاي خون? طب?ع? به صورت منظم پخـش شـده و بـه ?صورت سلسله مراتب از سرخرگهاي ماه?چهاي و ا?ست?ک، سرخچهها، مو?رگها، مو?رگهاي ر?ـز و ?س?اهرگهاي کوچک و بزرگ سازمانده? شدهاند. در مقابل نوع پاتولوژ?ک آن که در مـواردي ماننـد تومورها، التهاب مزمن و سکته قلب? اتفاق م?افتد الگوي رگ زا?? کام? غ?ر طب?ع? است.(Vincenti, Cassano,1996) رگها به صورت ?کنواخت پخش نشده اند، انشعابات نامنظم بوده و از الگوي سلسله مراتب? آشکاري پ?ـروي ?نم?کنند. همچن?ن از نظر ساختاري و عملکردي غ?ر ?کنواخت هستند و به صورت متغ?ر سوراخ بوده و غالبا نفوذپذ?ري با??? به پروتئ?ن هاي پ?سما و پ?سما دارند. ?زمه رگ زا?? تـداخل عمل تعدادي از فاکتورهاي مولد رگ سازي از جمله:فاکتور رشد اند و تل?ال عروقي (VEGF) فيبروب?ست? اس?دي و بازي(FGF) فاکتور رشد سلول اندوتليال مشتق شده از پلاکت ( PDECGF) فاکتور نکروز دهنده تومورTNF? که نقش اساس? در ا?ن فرا?ند دارند. ?رگ زا?? در دستگاه تول?د مثل زن به صورت کام? تنظ?م شده انجام م?شود که ا?ن امر براي تول?ـد مثل طب?ع? بس?ار ح?ات? است. مطالعات انجام شده بر روي پر?مات هـا نشـان دادنـد کـه در مراحـل ?س?کل قاعدگ? سه مرحله متفاوت از رگ زا?? در بافت اندومتر?وم اتفاق م?افتد. مرحله اول شـامل ?ترم?م بعد از قاعدگ? است که در ابتداي فاز تکث?ر اتفاق م?افتد و مرحله بعد م?انه فاز تکث?ـر اسـت ?که رگ هاي خون? تحت تاث?ر هورمون اسـتروژن رشـد مـ?کننـد و در نها?ـت مرحلـه آخـر رشـد ?شر?انهاي درهم پ?چ?ده است که تحت تاث?ر هورمون پروژسترون در فاز ترشح به وقوع مـ? پ?ونـدد فرا?نـدها?? ماننـد بلـوغ فول?کـول، عملکـرد طب?عـ? جسـم زرد و رشـداندومتر?ال را تحت تاث?ر قرار م?دهد. از طرف? رگ زا?ـ? تنظـ?م نشـده ب?مار?هـا?? ماننـد آرتر?ـت ?روماتوئ?د، د?ابت رت?نوپات?، پسوز?ار?س وانواع سرطانها را به دنبال دارد(Ferrara,2005).

1-8-1- فاکتور رشد اندوتل?ال عروق? (VEGF)
خانواده VEGFاز 5 عضـو اصـل? تشـک?ل شـده اسـت:
1. VEGF-A1
2. VEGF-B
3. VEGF-C
4. VEGF-D
5. PLGF
PLGFکه ?ـک عضـو ا?ـن ?خانواده است مورد توجه قرار نگرفته است. خ?صـه مختصـري از مهمتر?ن و?ژگ?هاي هر عضو ا?ن خانواده در ز?ر ارائه شده است.

1-8-1-1- فاکتور رشد اندوتل?ال عروق?VEGF_A
نام اصليVEGF_A فاکتور نفوذپذيري عروقي (VPF) است. که به علت توانايي آن در القا خاصيت نفوذ پذيري عروق در پوست خوک به آن القا شدهگل?کوپروتئ?ن? است که بـ?ن 64-43 ک?لـو دالتـون وزن داشـته و فـاکتور م?تـوژن اختصاصـ? بـراي ?سلولهاي اندوتل?ال عروق? است منومرهاي ا?ن گل?کوپروتئ?ن بوس?له دو پـل دي سولف?دي به هم متصل شده و همودا?مر تشک?ل داده اند ?ژنVEGF-A انسان? در روي کروموزوم 3.12? 6P قرار گرفته است و از 8 ?اگزون تشک?ل شده که بوس?له 7 ا?نترون از ?کد?گر جدا شده اند (Ferrara,2005) اين ژن حداقل 5 ا?زوفرم دارد که هر کدام به ترت?ب حاوي 121، 541، 561، 981، 602 اس?د آم?نه هستند ا?زوفرم 561?، VEGF-A وار?انت غالب است ?که بوس?له انواع مختلف? از سلولهاي نرمال و ترانسفورم شده تول?د م?شود و به همراه دو وار?انت ?981? ، VEGF- A121 VEGF- A در تمام? سلولها?? که ا?ن ژن را ب?ان م?کنند، ?افت م?شود. در ?حال?که 541?VEGF -Aو602? VEGF-Aب?انشان ب?شتر (Vincenti, Cassano,1996, Ferrara,2005) محدود شده است، بطور?که ب?ان 602?VEGF-A ?تنها در کتابخانهcDNA کبد جن?ن? انسان شناسا?? شده است تمام ا?زوفرم?ها بجز 121?

دسته بندی : No category

دیدگاهتان را بنویسید